高端聯亞國產疫苗懶人包第二期結束就緊急授權可行嗎？

林氏璧

3 年前

我從半年前就看到國產疫苗打算做完第二期就緊急使用授權（EUA）這個問題了，因為法規單位早在之前就要決定我們國產新冠疫苗的臨床試驗應該要怎麼進行，該看哪些資料，這都是之前就已經規劃好要這樣做的了。當時認為台灣沒有疫情，沒有執行第三期臨床試驗的環境，因此訂出了這樣擴大二期的作法，將第二期收到三千人以上，想多看一些安全性，有效性則期待用中和抗體效價來解決。但這樣的擴大二期能不能取代國外第三期臨床試驗能看到的事情？我想這裡就很見仁見智了，醫界藥界的一些老師們其實也都有發出他們的憂慮之聲。

我原本預期這個議題會在六月高端聯亞的二期臨床試驗報告出來時才開始發燒的，沒想到現在因為國內社區疫情發生，而提早開戰。這篇就來整理一下吧。

寫在前面：
我沒有要黑國產疫苗的意思。我也衷心希望國產疫苗發展成功，能解決問題。但目前規劃做完三千人的第二期就送EUA，的確有很多學界師長們都憂心忡忡。我只是想點出這點。

台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒
台灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急著上路！（2021.3.9）
https://forum.ettoday.net/news/1933514

國產疫苗是否有效需要實證數據　控制疫情不能靠妄想（2021.6.1）
https://forum.ettoday.net/news/1995597

謝炎堯教授：自由廣場》請陳時中慎思行政、法律責任（2021.2.17）
https://talk.ltn.com.tw/article/paper/1431614

涂醒哲老師：認購1000萬劑國產疫苗恐浪費公帑！涂醒哲：應以「台積電模式」開展台灣疫苗產業（2021.2.22）
https://www.businesstoday.com.tw/article/category/183027/post/202102220020

黃立民老師：國內疫苗最快6月獲緊急授權專家擔憂沒有第三期數據、恐缺乏競爭力（2021.3.23）
https://news.pts.org.tw/article/518383

新冠疫苗的問題，當然專家們可能會有不同的意見，有老師覺得做完第二期就EUA是沒問題的，這是人數故意已經加多的第二期，應有一定參考性。次單位蛋白疫苗安全性應該還好等等。但也有人期期以為不可。我想這都可以討論，但我覺得討論基礎不能偏離事實。

疫苗臨床試驗是比較專業的東西，建議大家聽專業的發言即可，不要看一些奇奇怪怪帶風向昧於事實的消息。我拜託大家了。

也請參考高端臨床試驗總主持人：台大謝思民老師的說法。

延伸閱讀：
也來些正方代表的說法供大家參考：
疫苗緊急使用授權條件怎樣才符國家利益（陳志榮、林奏延）（2021.4.5）

國產疫苗vs.國外疫苗李秉穎對國產疫苗提6點（2021.6.1）

高端疫苗第二期臨床試驗的計畫
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04695652

聯亞疫苗第二期臨床試驗的計畫
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04773067

2021.6.10 食藥署剛剛已經公布了詳細的國產新冠疫苗緊急使用授權審查標準。

我來劃重點，這次新增的主要是療效評估標準的部分。

1.應檢附資料要求

食藥署於109年10月召開專家會議研商新冠疫苗EUA的審查標準，並參考美國FDA於109年10月發布的新冠疫苗緊急授權使用指引，訂定「COVID-19疫苗於臺灣取得EUA應具備之技術性資料要求」，為能及時取得安全有效的疫苗預作準備。疫苗廠商申請EUA時，必須檢附疫苗產品的化學製造管制資料、動物試驗資料，以及執行過的所有人體臨床試驗與風險效益評估報告。

2.安全性評估標準

所附臨床試驗報告需有接種試驗疫苗受試者至少3000人於接種最後一劑疫苗後至少追蹤1個月，且所有受試者於接種最後一劑疫苗後追蹤時間中位數至2個月的累積安全性資料，並須包含65歲以上特殊族群之試驗結果。

3.療效評估標準

針對療效評估部分，考量臺灣與美國疫情差異，難以直接在我國執行大規模疫苗療效驗證試驗，食藥署於年初即開始思考如何支持國產疫苗療效，為此，食藥署於第一批AZ疫苗在三月於國內開始接種時，委託部立醫院執行研究計畫，蒐集200位國人接種AZ疫苗之免疫原性結果作為外部對照組，並於五月初起陸續召開專家會議討論，研商以免疫橋接(immuno-bridging)方式，採用免疫原性(中和抗體)作為替代療效指標，衡量國產疫苗誘發產生的免疫原性結果是否與國人接種國外已核准EUA的疫苗相當，作為支持國產疫苗療效的佐證。國產疫苗第二期臨床試驗所得中和抗體效價必須證明不劣於AZ疫苗。國產疫苗和AZ疫苗所有檢體皆由同一個實驗室採用相同方式檢驗，檢驗方法亦以國際標準品共同標定。

04b醫師解讀：
1.高端下午要解盲，你早上公布EUA詳細標準。好吧，總比不公布好，但這個公布時機難免會招人批評。你想像一下，如果美國FDA在輝瑞公布期中報告那天的上午才公開公布他們的詳細EUA審查標準，美國學界會不會暴動？

2.我能體會食藥署也盡力了，去年10月公開簡單的標準，但一直沒有把詳細針對療效要怎麼評估標準寫出來。原因也很簡單，因為WHO一直遲遲沒有訂出標準。如果國際已經有免疫橋接測中和抗體的指引訂出，那我們就解套了，但問題就是還沒有訂出來呀。

3.我想現在是因為我們審查EUA在即，只好硬著頭皮公布這個詳細標準了。但我相信這個方向規劃已久，廠商大概也都知道方向，因為食藥署三月就委託部立醫院蒐集200位國人接種AZ疫苗之中和抗體結果作為外部對照組，五月初起陸續召開專家會議討論，研商以免疫橋接(immuno-bridging)方式，採用免疫原性(中和抗體)作為替代療效指標，看國產疫苗產生的抗體是否和國外已經EUA的AZ疫苗相當，作為支持國產疫苗療效的佐證。

4.這個方法也寫得很小心，寫如果申請EUA前WHO訂出了國際的中和抗體保護力相關指標閾值，則參考WHO的標準。

5.簡單來說，國產疫苗二期臨床試驗所得中和抗體效價必須證明不能比AZ差，才會EUA。

6.但一切重中之重的問題還是，免疫橋接是很可能會進行的方向，但在此刻WHO的確沒有訂出標準。如果在我們審查是否要給予兩個國產疫苗EUA之前，國際標準都沒有公布，那這就是台灣自己訂的不一定能和國際接軌的標準。這會引起很大的爭議。

7.先解讀到這，各老師們有什麼評論我會繼續整理和大家分享。

2021.6.10 COVID-19國產疫苗信任危機走火關鍵──比臨床試驗更需要「解盲」的決策過程

報導者這篇文章非常清楚的說明了國產疫苗二期就EUA的爭議。高端解盲在即，強烈建議大家閱讀。我也希望專家老師們要多多坐下來溝通，幫國產疫苗找出一條活路，大家應該都希望國產疫苗成功，但專業需要對話，不應該被政治口水淹沒，很可惜。

美國去年總統大選前FDA力抗川普政治壓力，訂出EUA一定要看到第三期期中報告有一定的保護力和安全性資料的標準，然後審查過程透明公開，線上直播會議，諮詢委員都具名投票，贊成反對票數都公開，我線上參與了輝瑞莫德納嬌生疫苗的線上會議，歷歷在目。

我們應該要做到更透明公開，才是最有效建立民眾對國產疫苗信心的方式。

今天的解盲其實沒有太大成功失敗問題，因為台灣EUA的標準根本還沒有明確訂出來呀。怎樣叫成功？怎樣叫失敗？我相信高端的受試者很高的機會可以做出一定量的中和抗體的。問題是那個中和抗體相對康復者血清的比值有多高，還有是否可以此比值就界定這是會有保護力的。

我來劃重點。

1.疫苗審查、採購和施打政策三者間，應是獨立、水平運作，此次擦槍走火的關鍵環節，其實不僅在台灣獨創擴大二期臨床試驗成果通過緊急授權（Emergency Use Authorization, EUA）標準，更是隨全球疫情及疫苗發展變化，決策未與時俱進，形成和宣布的過程，一貫採取「密室審查」的方式，失去持續與社會溝通及開放大眾檢視的空間。當網路輿論戰搶走了主戰場，疫苗解盲審查便走樣成全民對政府疫苗政策的「信任」審查。

2.鍾飲文：以現階段台灣疫情升溫的情況，應盡量多儲備已取得歐美緊急授權的國外疫苗；本土疫苗審核要按流程去走，視結果再做施打政策考量。

3.陳建煒：我們當然可以用自己的準則，但是國際準則是透明的，台灣準則與國際準則有一樣嗎？這個是可以受公評的。

目前台灣對新藥或疫苗的審查流程，與美國FDA差不多，但最大的差別在於「公開透明度」。

每個國家都會受到政治環境影響專業決策，去年美國大選因素，也一度讓疫苗審查出現亂流，制度的建立和公開可受公信的流程，才會受政治環境的影響到最小。

4.黃立民：當時決定二期後就可以申請EUA，可是沒有討論到，『什麼樣的條件』叫通過？什麼叫不通過？前提很模糊，才會造成現在專家意見很分歧。

5.食藥署迄今尚未未公布EUA的詳細準則，僅在去年10月指出，「須通過二期臨床試驗且受試者達3,000人，須追蹤一個月嚴重不良反應、血中抗體狀況。」

6.翁啟惠：食藥署應該將標準、過程、結果都要公開透明讓社會知悉，才能回應外界質疑。

7.鍾飲文：這次社會討論失焦，是把疫苗審查、採購和接種搞在一起談，「緊急時刻，政府預購疫苗沒有錯，這在全世界都是一樣，因為疫苗廠商不會在未知的情況下投入；但是疫苗開發本來就充滿變數，研發結果出來的專業審查判斷是依據科學證據，而政府預購的疫苗不必然等於施打決策。」

2021.6.2
我和何美鄉老師在公視有話好說針對這個議題的討論。留言區有網友：陳亮宇整理了時間軸，大感謝！

01:00 疫情現況報告
04:30 來賓分析疫情趨勢 (林氏璧：過去資料塞車導致校正回歸，但是陽性案例已優先登打，尚未登打的案例以陰性為主，校正回歸應該不多了)
05:50 台灣防疫策略要升級清零或延續現有策略？ (何美鄉：考慮疫苗即將抵台，沒有必要升級追求清零；但是降級需要更多的數據支持)
13:37 疫苗延遲交貨原因 (何美鄉：莫德納延遲原因不明，AZ是因為全球產量不足， COVAX 平台是以疫情嚴重程度配送疫苗，台灣疫情相對不嚴重)
20:25 林氏璧：美國要求疫苗必須被人民接受，輝瑞/BNT, 莫德納跟嬌生都有做數萬人的三期臨床測試，收案後進行第一階段分析，依照分析結果核准緊急授權 EUA 。
26:47 臨床測試介紹 (何美鄉：臨床第二期只要求呈現抗體數量，不用到疫區分析感染狀況；臨床第三期要求感染分析，必須到疫區進行)
28:50 如何驗證疫苗安全性？ (何美鄉：通常必須經過兩年追蹤，但是現況不允許)
29:17 國產疫苗現況 (依照節目資料，台灣兩支疫苗都有國外三期臨床實驗計畫，但是要做到 2020 年底)
32:07 WHO 正在探討二期臨床後核發 EUA 的可行性 (何美鄉：這個方法是參考流感疫苗，導入先上市的疫苗數據減少後上市的疫苗驗證過程。因為流感疫苗長期受到監控，標準檢驗試劑完備，肺炎病毒目前沒有標準試劑，改為綜合比較復原者和先上市疫苗施打後產生的抗體)
39:45 台美 EUA 標準比較：
美國要求「三期」測試三千人，至少追蹤一個月，台灣要求「二期」測試三千人，至少追蹤一個月。
美國規定要有 50% 有效性 (何美鄉：台灣「現在的」疫情不足以進行有效性驗證)
44:50 台灣的 EUA 標準能否說服兩位來賓？
林氏璧：蛋白疫苗的安全性的確很高，佐劑的副作用也很清楚；但這終究是一支全新的疫苗，是否會產生意料之外的變化，有一點點擔心。
何美鄉：因為對安全性沒有疑慮所以願意去當白老鼠 (何美鄉跟陳建仁都有參與國產疫苗二期人體試驗) ，有效性部分，依照現有科學證據，應該可以用比較抗原的替代三期驗證；當然，有進行三期更好。

這個podcast中幫大家整理了李秉穎老師和何美鄉老師的說法。看不懂有話好說中何老師的說明者，讓我來說給你聽！
國產第二期可EUA的贊成方說法李秉穎何美鄉篇以中和抗體反應有效性
 https://linshibi.pros.is/3hnx84

這個podcast中幫大家整理了三位陳老師的說法，請參考！
國產疫苗第二期可EUA的正反方說法陳建仁陳建煒陳培哲篇
 https://linshibi.pros.is/3j5zdw

疫苗臨床試驗中和抗體的效價到底可否作為有保護力的替代指標呢？Nature Medicine一篇文章分析了七個疫苗各自和康復者抗體的比例來訂出一個預測的模型。
論文：Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

他們估計如果可達到康復者中和抗體的 20.2%就可達50%的保護力，估計如果可達到康復者中和抗體的 3%就可防重症。

WHO前陣子也開了會，研討免疫橋接研究替代第三期臨床的可能性。我想大方向是這樣的沒錯，希望WHO早日有共識。畢竟目前的階段再進行原本第三期完全安慰劑對照組的臨床試驗的確是有醫學倫理的疑慮。但如果要和已EUA的疫苗兩兩比較，又曠日費時，有些不切實際。

2021.5.30
國產疫苗最近吵翻天，我來澄清三個問題。
1.國外疫苗也沒有做完第三期就緊急使用授權（EUA）呀！那國產疫苗只做完第二期就EUA有什麼問題嗎？
A：國外新冠疫苗的EUA，我在podcast中講太快說國外是做完第三期才EUA，對，我口誤了。但聽我完整說明應該都聽得出來，我指的是”第三期做到一定程度給EUA”，以美國FDA是做注射疫苗萬人以上的第三期，打完第二劑，有平均兩個月的追蹤後才能送件EUA。
輝瑞/BNT，莫德納，嬌生，AZ皆如此，有了第三期的初步報告，才給EUA。

整個第三期要完全收尾，還需要長期追蹤。這些臨床試驗須要追蹤兩年，比方說輝瑞的計畫到2023年的4月6日才會結束這整個研究。當然不會等到”做完”才EUA。

我們是二期做完就想要EUA，完全不一樣。

我說過多次了，全世界這一年來做完第二期就直接EUA的，只有中國和俄羅斯兩國。當然他們的第二期人數都比較少，不到一千人。我們的第二期有故意增加人數到3000人。但這樣能不能取代第三期？我想這裡就很見仁見智了。

2.那國產疫苗這樣直接EUA會有安全性和有效性的問題嗎？
A：我個人認為只看3000多人的安全性就EUA是不夠的。因為你會漏掉五千分之一，萬分之一這樣的副作用。
國外為何要看萬人以上，且要追蹤兩個月不是隨便規定的。那都有他想看到的重要疫苗副作用。

你可以說，如AZ產生10萬分之一的TTS血栓問題，這萬人臨床試驗也無法偵測出來呀。這無法說服我。十萬分之一罕見的副作用偵測不到，不能作為你跳過第三期的理由。

3.可是2009年國光的H1N1流感疫苗也沒有做第三期呀？
A：流感已經研究多年，早已確認抗體的效價可以當作有效性的替代指標(Surrogate Marker)，有一定的抗體就可以視為這疫苗是有效的，不需要做第三期。

而流感疫苗平臺早已成熟，只是替換其中的病毒株，安全性也經過長久的驗證。

新冠疫苗是新的疫苗，目前國際上還沒有訂出標準說多少抗體的效價是否就可以界定為有效，兩者完全不能類比。即使你做疫苗的平台是原本就有的，但你這疫苗還是全新的呀。可能會有未知的副作用產生。

4.國內已有疫情，高端聯亞是否可在台灣做第三期？對照組是否應該用另一個疫苗，而不是食鹽水安慰劑？
是的，如果要在台灣做第三期，目前在國際已經有確認有效的疫苗狀況下，對照組完全用安慰劑是有醫學倫理上的問題的。因此，有可能對照組需要用另一個疫苗，比方拿AZ疫苗來當對照，證實效果不會比AZ疫苗差。

2020.9.6更新：台灣的聯亞生技還有高端疫苗都在8月底前得到了食藥署有條件核准其第一期臨床試驗計畫，兩者皆有望在九月開起第一期臨床試驗。

食藥署有條件核准聯亞生技開發股份有限公司COVID-19候選疫苗之第一期臨床試驗計畫
 食藥署有條件核准高端疫苗生物製劑股份有限公司COVID-19候選疫苗之第一期臨床試驗計畫

台灣聯亞生技（United Biomedical, Inc.,Asia）的UB-612疫苗「UB-612(S1-RBD-sFc, Th/CTL Peptides)」是屬於次單位疫苗，預計在中國醫藥大學附設醫院進行第一期臨床試驗，試驗主持人為黃高彬主任，預計收60人。

以下是新聞稿：
UBI/聯亞集團所研發之高精準設計COVID-19疫苗UB-612獲台灣衛福部有條件核准進行第一期臨床試驗

聯亞生技今日宣佈，台灣衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）有條件核准UBI/聯亞集團所研發之高精準設計COVID-19疫苗UB-612進行第一期臨床試驗，聯亞生技將開始篩選合格受試者，待於九月初完成補件並取得正式核准後，開始施打疫苗。本試驗將於健康成人受試者施打兩劑UB-612疫苗，受試者分低、中、高三個劑量組，每組20位，預計共收60位，主要目的為探索本疫苗之安全性、耐受性及免疫原性。試驗醫院為中國醫藥大學附設醫院黃高彬主任擔任試驗主持人。

聯亞生技表示，UB-612疫苗係UBI/聯亞集團利用其獨有之專利平台技術，針對SARS-CoV-2病毒開發之高精準設計疫苗（high precision designer vaccine）。UB-612除了含有精準設計之S1-RBD病毒抗原外，更加入了全球首創之CTL及Th抗原決定位胜肽，這些胜肽選自於可與人類MHC I和II結合且具免疫優勢之M、S2和N部位。此經過精準設計之Th/CTL混合胜肽可以活化T細胞，並引發T細胞之記憶反應和效用功能。在動物試驗中，注射UB-612疫苗除了使動物產生大於10,000倍稀釋之高度特異性中和抗體（遠高於目前國際間任何COVID-19疫苗），亦可產生Th1型之T細胞免疫反應。預期具多重成分之UB-612疫苗於人體將能引起均衡之B細胞活化並擴大T細胞免疫反應，以達到良好保護效果。

基於以上非臨床試驗結果，UB-612疫苗已有條件獲准於台灣進行第一期臨床試驗，並規劃於台灣、美國及巴西等國進行第二/三期多國多中心臨床試驗，以證實疫苗之療效與安全性。UBI/聯亞集團已在台灣建立TFDA及美國FDA核准之生產設施，並計劃在2020年12月至2021年第一季間於集團內公司生產5,000萬至1億劑疫苗，2021年則可在無需委外之情況下生產5至10億劑，使得未來定價極具成本效益之競爭性。

台灣的高端疫苗（Medigen Vaccine Biologics.）則與美國國衛院（NIH）合作，其疫苗「MVC-COV1901 vaccine(SARS-CoV-2 S-2P棘蛋白) Injection」是屬於次單位疫苗，預計在台灣大學附設醫院進行第一期臨床試驗，試驗主持人為謝思民老師，預計收45人。