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橫斷性脊髓炎是什麼?阿斯特捷利康和牛津大學合作的腺病毒新冠疫苗懶人包

分類:2019新型冠狀病毒» 疫情災情報導 @2020-09-10 | 瀏覽數
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英國阿斯特捷利康藥廠(AstraZeneca)和牛津大學合作的腺病毒疫苗「AZD1122」,第三期臨床試驗於6月15日開始收案,預計在巴西收案兩千人。

這是以一個黑猩猩的腺病毒(ChAdOx1)為載體的疫苗,在動物實驗上證明疫苗可以提供保護力。五月時,美國提供12億美金的投資。第一期/第二期合併臨床試驗發現此疫苗可產生抗體,且安全沒什麼副作用。目前在英國和印度進行第二期/第三期合併臨床試驗,也在巴西還有南非進行第三期臨床試驗。

八月時,歐盟和阿斯特捷利康簽訂4億劑疫苗的合約。 若一切順利,預計在10月可以提供緊急使用。可提供全世界20億劑的疫苗。

2020.9.9:阿斯特捷利康宣布,其新冠冠苗第三期臨床試驗因安全顧慮而暫時中止
2020.9.9:紐約時報報導牛津疫苗的受試者發生了橫斷性脊髓炎
2020.9.10:STAT網站報導:在新冠疫苗組英國女性產生神經學方面的症狀
2020.9.10: 黃立民/李秉穎老師的意見
2020.9.14:牛津疫苗臨床試驗在英國重啟
2020.9.19:巴西南非皆重啟牛津疫苗臨床試驗 CNN披露安全性報告
                      佛奇表示:在美國重啟只是時間問題


我在9月14日直播講了這個題目,請參考!

時間軸:
1:34 全世界好像正在等疫苗出現一哄而散….
4:02 到底怎麼樣做才叫做”確保了疫苗的安全性”?
5:02 美國各大疫苗廠發聯合聲明,強調將以疫苗安全性為第一優先
9:27 牛津腺病毒疫苗是用黑猩猩的腺病毒(ChAdOx1)為載體,若有問題,不代表其他腺病毒疫苗一定會有問題。
11:32 阿斯特捷利康:受試者發生了不能解釋的疾病,暫停試驗
13:03 嚴重不良事件(SAE)還是嚴重藥物不良反應(SAR)?
18:41 紐約時報報導牛津疫苗的受試者疑似發生了橫斷性脊髓炎(Transverse myelitis)
22:12 什麼是橫斷性脊髓炎?
25:28 病因:有六成是找不到原因的,其他四成則有許多原因,包括自體免疫,感染,打疫苗後等等
27:23 張上淳老師的回應

04b的解讀1:
28:33 此例到底是實驗組還是對照組?
28:55 許多疫苗最怕觀察到的副作用就是產生類似這樣自體免疫攻擊神經系統的稀有疾病
31:40 考慮該不該繼續進行臨床試驗的種種考量
33:22 橫斷性脊髓炎本身的診斷複雜,需要和許多其他的疾病作鑑別診斷

34:12 STAT網站報導:CEO在投資人會議上揭露確有英國女性產生神經學方面的症狀,診斷還沒最後確認,已改善到可出院。此人應該是在新冠疫苗組
38:44 七月時也有過一次暫停,那次有一位受試者發生了多發性硬化症(multiple sclerosis),後來判定和新冠疫苗無關

40:56 黃立民老師的回應
42:50 李秉穎老師的回應

45:37 牛津大學宣布:臨床試驗會在英國重啟。目前全世界已收案一萬八千人
47:22 因為受試者資料保密,無法公布此受試者得到疾病的資訊
48:16 阿斯特捷利康:安全委員會的建議是在英國繼續進行此臨床試驗是安全的
52:50 紐約時報:疫苗廠對疫苗安全的細節噤聲

04b的解讀2:
53:54 到底是怎麼樣能在六天之內能決定這個疫苗臨床試驗繼續做下去是安全的?
58:06 用資料保密的理由更是荒謬,這肯定紙包不住火的
1:00:12 此事件讓某些人對這個疫苗的信心有重大打擊

1:02:10 04b回答問題時間
1:02:27 今年冬天的流感疫苗請打好打滿
1:03:25 橫斷性脊髓炎症狀可以有輕有重,治療方式是用高劑量類固醇
1:04:33 試想一下,如果這件事發生在台灣…..
1:06:18 為何很多疫苗臨床試驗在巴西做?
1:09:01 做決策的過程 安全性資訊應該要更透明
1:11:45 台灣以爭取「緊急授權製造」(代工)轉向「預購」
1:14:23 COVAX我們會分到什麼疫苗?


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2020.9.19:巴西南非皆重啟牛津疫苗臨床試驗 CNN披露安全性報告
巴西還有南非已經分別在14日還有17日重啟牛津疫苗的臨床試驗,目前只剩美國了。9月17日CNN報導,聲稱取得了一份藥廠的內部安全性報告。此報告發出日期是9月10日,描述此發生神經學症狀的受試者為37歲女性,是在第二劑疫苗之後的14天發生。報告中是以”confirmed transverse myelitis”,”確認的橫斷性脊髓炎”來描述之。


她的第一劑是六月初,第二劑是在八月底。9月2日她在跑步時差點跌倒,但並沒有任何外傷。隔天開始,她發生走路困難,手臂痛還有無力,軀幹痛且有感覺減少,頭痛等等症狀,於是在9月5日住院。

在報告中提到有照會神經專科醫師,其建議是這樣的症狀和橫斷性脊髓炎是吻合的。此案例症狀已經快速改善,力氣還有手的靈活度都變好了。

這段文字是9月11日更新的牛津疫苗給受試者看的說明,關於可能出現的副作用:
在目前的臨床試驗中我們曾經因為受試者有無法解釋的神經學症狀,包括感覺異常或肢體無力而暫時中止臨床試驗做安全性的調查。

在獨立調查之後,這些症狀不是被認為不太可能和疫苗相關,就是認為沒有足夠證據顯示和疫苗相關或不相關。安全委員會都建議應該繼續臨床試驗。我們會繼續密切觀察所有受試者可能產生的副作用。

佛奇則和CNN表示,牛津疫苗在美國重啟只是時間問題。他認為目前這個僅是一次性的事件,不太可能只因為一個單一事件就停掉整個臨床試驗。但從現在開始當然要特別小心看其他受試者會不會發生類似的症狀。如果再發生了,那就和現在是完全不同的狀況了。

CNN報導:Internal AstraZeneca safety report sheds light on neurological condition suffered by vaccine trial participant

紐約時報在19日的報導也有提到一些美國專家對此次事件的批評。詳情大家自己看吧。
AstraZeneca, Under Fire for Vaccine Safety, Releases Trial Blueprints

其中有訪問一位休士頓貝勒醫學院的病毒學家Peter Jay Hotez,他受訪表示:英國法規單位公布的聲明無法提供重啟臨床試驗的解釋。

“Tell us why you came to that decision,” he said.

告訴我們為何你們會做下這個決定。

這句話就是我14日直播說的,對吧。


2020.9.9 9AM更新:
阿斯特捷利康(AstraZeneca)宣布,其新冠冠苗第三期臨床試驗因安全顧慮而暫時中止。該公司發出聲明表示:「這是常規行動,只要一項試驗有潛在未能解釋的疾病,進行調查時就會這樣做,以確保維持試驗的完整性。在大型試驗中,疾病偶然發生,但必須對其進行獨立審查以仔細檢核。」

阿斯特捷利康說,正試圖加速審核以便「最小化對試驗時程表的任何潛在影響」。

根據新聞網站STAT News,一位知情人士說,在英國一位試驗參與者發生嚴重不良反應後,研究人員被告知「出於充分謹慎」的考慮,試驗暫時中止。


04b解讀:
A.昨晚直播講的事情馬上發生了。應該是受試者中發生了某種症狀,被界定為嚴重不良事件(SAE,serious adverse event)。目前不知是怎樣的狀況,沒有公佈。

B.嚴重不良事件的定義:造成受試者有以下狀況之一者。
1.死亡。
2.危及生命。
3.造成永久性殘疾。
4.胎嬰兒先天性畸形。
5.導致病人住院或延長病人住院時間。
6.其他可能導致永久性傷害需做處置者。

C.嚴重不良事件不一定和疫苗有因果關係,如果判斷有合理之因果關係者,那叫做嚴重藥物不良反應(SAR,serious adverse reaction)。Event和reaction不一樣,event是事件,還不一定是實驗藥物引起。但如果說reaction,就是比較確認和藥物的因果關係了。

目前歐美新聞媒體寫的很亂,我不確定應該是哪一個。但我猜目前應該是嚴重不良事件(SAE),尚未釐清和疫苗的關係。因為這是個雙盲的臨床試驗,不管受試者,參與醫師和廠商應該都不知道受試者是實驗組還是對照組。

D.現在要做的事情是昨天說的那個獨立專家組成監測安全的委員會(DSMB)要仔細審查判斷,要不要對這個案例解盲,是否是疫苗引起的,如果是疫苗造成,有沒有別的案例發生類似的副作用,是否嚴重到要不要因為這件事停止整個臨床試驗。

這樣的事情可大可小,先不用太擔心。靜待進一步的消息。

阿斯特捷利康宣布暫停疫苗試驗 股價聞聲下跌6%
STAT網站:AstraZeneca Covid-19 vaccine study put on hold due to suspected adverse reaction in participant in the U.K.


2020.9.9 8PM更新:
#如果真的是牛津新冠疫苗可能造成橫斷性脊髓炎 這個疫苗真的遇上大麻煩了…
今天張P在記者會上回答牛津疫苗疑似產生了脊髓炎的副作用。來解釋一下。

紐約時報報導牛津疫苗的受試者發生了橫斷性脊髓炎

橫斷性脊髓炎(Transverse myelitis)是一種非常稀有的疾病,大概每百萬人僅有4.6人。顧名思義就是脊髓(spinal cord)發炎、且是水平的橫跨脊髓,從而造成神經學症狀。

症狀:橫斷性脊髓炎會導致發生部位及以下的感覺神經、運動神經和自主神經系統都出問題,會有怎樣的症狀端看影響到的是哪一截的脊髓。常見的症狀包括肌肉無力,皮膚覺得麻,失去觸痛溫壓覺,排泄功能失常等等。也有可能因為影響到自律神經而造成高血壓。

病因:未知。有六成是找不到原因的,其他四成則有許多原因,包括自體免疫,感染,打疫苗後等等。各式各樣的感染都曾報告過和橫斷性脊髓炎有關,包括各式病毒,細菌,甚至寄生蟲。一般認為不是感染本身造成發炎,而是感染引發的抗體反過來造成類似自體免疫疾病攻擊自己的脊髓。

張上淳老師:受試者發生脊髓炎狀況,為了安全起見,暫停臨床試驗的進行,先釐清事件與疫苗接種有無關連,再由專家小組認定可否繼續進行。

臨床試驗進行當中監測有無副作用、不良反應本就是相當重要的部份;類似的模式在國內執行臨床試驗也是一樣,必須密切監測所有近行當中受試者有無出現不良反應,若遭遇問題也必須暫停。

黃立民老師:研發新型疫苗時,如果受試者罹患脊髓炎「這真的很麻煩」,因研究單位通常無法釐清脊髓炎與接種疫苗是否有關,目前也已暫停人體臨床試驗,釐清受試者施打疫苗及脊髓炎發病時間的相關性,但這過程通常很漫長,一旦無法釐清,將使得疫苗要或不要繼續研發陷入兩難。

04b解讀:
1.首先要強調,這是雙盲的臨床試驗,目前應該還沒確認產生脊髓炎這一例到底是實驗組還是對照組。若是對照組,那這個新冠疫苗沒事。但如果真的是新冠疫苗造成,我必須說,這個疫苗研發真的遇上大麻煩了。許多疫苗最怕觀察到的副作用就是產生類似這樣自體免疫攻擊神經系統的稀有疾病,類似的病還有如格林—巴利症候群(Guillain-Barré syndrome),急性瀰漫性腦脊髓炎(Acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等。

2.橫斷性脊髓炎是每百萬人僅有4.6人的稀有疾病,如果你現在收案到幾千幾萬人就產生了一例,在一般的狀況下,這家藥廠也許會考慮放棄這個疫苗,重新研發。但在新冠疫情嚴峻的狀況下,是否值得做下去也許有更複雜的考慮。

3.不過也要釐清一點,橫斷性脊髓炎本身的診斷也複雜,他需要和許多其他的疾病作鑑別診斷。因此可能要完全釐清還需要一些時間。也誠如黃立民老師所說,通常非常難以確定是否真的和疫苗有關或無關。

4.總之,就等後續的詳細報告出來吧。

延伸閱讀:
Wiki百科 Transverse myelitis條目
Idiopathic Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica: Clinical Profiles, Pathophysiology and Therapeutic Choices


2020.9.10更新:STAT網站又有報導了。
阿斯特捷利康的CEO Pascal Soriot在9月9日星期三早上召開了一個和投資人的私下會議,於會議中有以下資訊。
重點是:
1.這個英國女性產生神經學方面的症狀,症狀和橫斷性脊髓炎吻合,但她的診斷還沒最後確認,還需要做更多檢查。
2.目前此受試者的症狀已改善到可出院。
3.此人應該是在新冠疫苗組,有注射疫苗。
4.七月時也有過一次暫停,那次有一位受試者發生了多發性硬化症(multiple sclerosis),後來判定和新冠疫苗無關。

會議中有三個投資人和STAT網站爆料以上訊息。而網站向阿斯特捷利康的發言人求證,沒有得到回應。
目前為止,阿斯特捷利康官網的聲明中關於此受試者的狀況寫的訊息很少,僅說英國的第三期臨床試驗受試者發生無法解釋的疾病,做為臨床試驗的標準程序,一個獨立的委員會啟動了調查,目前臨床試驗暫停。

再次聲明,這是STAT網站的報導,尚未經過官方證實。橫斷性脊髓炎這個診斷本身,也還沒有經過官方證實。

Statement on AstraZeneca Oxford SARS-CoV-2 vaccine, AZD1222, COVID-19 vaccine trials temporary pause
內容如下:
As part of the ongoing randomised, controlled clinical trials of the AstraZeneca Oxford coronavirus vaccine, AZD1222, a standard review process has been triggered, leading to the voluntary pause of vaccination across all trials to allow an independent committee to review the safety data of a single event of an unexplained illness that occurred in the UK Phase III trial.

This is a routine action which has to happen whenever there is a potentially unexplained illness in one of the trials, while it is investigated, ensuring we maintain the integrity of the trials.

In large clinical trials, illnesses will happen by chance and must be independently reviewed. AstraZeneca is working to expedite the review of the single event to minimise any potential impact on the trial timeline. We are committed to the safety of our participants and the highest standards of conduct in our trials.

Pascal Soriot, Chief Executive Officer, said: “At AstraZeneca we put science, safety and the interests of society at the heart of our work. This temporary pause is living proof that we follow those principles while a single event at one of our trial sites is assessed by a committee of independent experts. We will be guided by this committee as to when the trials could restart, so that we can continue our work at the earliest opportunity to provide this vaccine broadly, equitably and at no profit during this pandemic.”

Covid-19 vaccine trial participant had serious neurological symptoms, but could be discharged today, AstraZeneca CEO says
Statement on AstraZeneca Oxford SARS-CoV-2 vaccine, AZD1222, COVID-19 vaccine trials temporary pause


2020.9.10 歐洲疫苗試驗爆脊椎炎喊卡!黃立民:研發進度陷窘境
關於阿斯特捷利康和牛津大學合作的腺病毒新冠疫苗發生疑似脊髓炎一事,來聽聽黃立民老師的解讀。

1.脊髓炎一般是由免疫攻擊所造成的。在所有的免疫攻擊中攻擊脊髓是很少見的,大部分是攻擊皮膚,肝臟,腎臟等等。

2.不過曾經在其他疫苗報告過,像流感疫苗等等,在極少數的狀況下也曾經造成脊髓炎。這個症狀確實曾經和疫苗的副作用連在一起。

3.因為這是個免疫反應,所以通常你注射後二到六周內出現的機會較高,這時候免疫反應正好上來,時間上可能有相關。要去找有沒有別的原因,比方說別的感染或是藥物會造成脊髓炎。如果都找不到,就很難釐清因果關係。

4.這是否會拖累到疫苗研發的進度?
答:這是個嚴重的副作用,廠商通常會請獨立的安全委員會來做決定。可是這種情況下安全委員會也很難做個100%的確定,他通常會給一個建議說這個疫苗和這個副作用可能相關或是可能不太相關。到最後還是廠商自己要做決定。他可能還要和法規單位討論,他可不可以繼續做下去。


2020.9.10 再來看看李秉穎老師的解讀。
1.牛津疫苗打了有脊髓炎,就一定要喊停嗎?
答:我們不打疫苗人們就常常會生病。這在2019H1N1新型流感疫苗在台灣施打的時候就有很多這樣的事件,有的人中風,有的人心肌梗塞,有的人流產。事後我們去做對照的研究,發現這些打的人發生率沒有比沒打疫苗的人高,就是說他是個偶發的時間上的巧合事件,他跟疫苗沒有直接相關。現在的問題是第三期臨床試驗,他沒有辦法馬上做個對照研究,因為這種脊髓炎是滿少見的,對於安全性的考量,通常對於第三期臨床試驗出現這種嚴重不良反應的時候,他就會暫停來評估說這個有沒有和疫苗高度相關。沒有的話你還是會繼續進行。

2.所謂的嚴重不良反應就是說,會威脅到你的生命,或者會導致後遺症,比方說肢體麻痺的副作用,他就會謹慎去審核來判斷疫苗臨床試驗能不能持續。

3.脊髓炎會有哪些症狀?
答:脊髓就是我們龍骨(脊椎骨)中的神經組織,支配我們四肢和軀幹的感覺和運動神經。比方說小兒麻痺病毒就會侵犯脊髓,他喜歡破壞運動神經,有些人可以恢復,但有些人會終身麻痺。其他病毒也會攻擊脊髓,比方說腸病毒等。另外還有一些是自體免疫。

4.橫斷性的脊髓炎大部分是一種自體免疫的作用,常在某個感染後兩三周才開始有症狀,可能是因為某些病毒他具有和我們脊髓神經組織類似的分子構造,當我們的免疫系統去攻擊這個病毒的時候,他所產生的抗體反應回頭去傷害自己的脊髓神經組織。

5.橫斷性的脊髓炎這個病發生率不高,但他並不是很少見的一個東西。現在這個疫苗在大規模的臨床試驗階段,也許這個受試者他剛好得到某個病毒感染,或是產生了一些自體免疫機轉,他不一定和疫苗有關,牛津疫苗是用動物的腺病毒當載體,載有新冠病毒的S蛋白,動物的腺病毒是減毒的,他一定是無害才會把它做成疫苗。而這個新冠病毒的S蛋白也從沒有人說他會引起自體免疫反應,就是說他的構造並沒有和我們人體組織有類似的構造。這兩個東西理論上都不太會引起自體免疫反應,除非說這個受試者是個有免疫缺陷的人,這是活性疫苗的缺點。你這腺病毒是活的,你如果碰到免疫缺陷的人沒辦法控制這個病毒,讓這病毒全身跑傷害神經,這是一種可能。如果是其他的疫苗,像是RNA疫苗或是台灣的次單位蛋白疫苗,就沒有這個顧慮。

6.如果這個受試者病毒培養出某種腸病毒,那可能就是個時間上的巧合,和疫苗沒關係。否則可能就要專家來審議是否有因果關係,第三期臨床試驗可否繼續。



2020.9.14更新:牛津疫苗臨床試驗在英國重啟
英國牛津大學與阿斯特捷利康合作研發的新冠疫苗因一名英國受試者出現神經學症狀後暫停試驗,9月12日在一個獨立委員會完成對疫苗安全性的調查後,已恢復試驗。

牛津大學的聲明
University of Oxford resumes vaccine trial

牛津大學9月12日發表聲明說,會在英國重啟第三階段人體試驗。

牛津表示,像這種大規模的人體試驗,目前已經收案到一萬八千人左右,有些受試者會出現不適是在預期之中,每個受試者都要經過小心的評估以確定安全性。

9月6日開始啟動了標準程序,暫時中止全世界的收案,讓一個獨立的委員會開始檢視安全性的資料,也讓主管單位檢視。目前獨立的委員會已經達成結論並向英國主管機關藥物及保健產品管理局(MHRA,類似美國的FDA)建議,臨床試驗可恢復進行。

因為受試者資料保密,我們無法公布此受試者得到疾病的資訊。
We cannot disclose medical information about the illness for reasons of participant confidentiality.

我們致力保護受試者的安全,遵從最高的臨床試驗準則。會繼續密切監控疫苗的安全性。

阿斯特捷利康也發了聲明
COVID-19 vaccine AZD1222 clinical trials resumed in the UK

阿斯特捷利康也發了聲明,重點:
1.安全委員會還有國際的主管機關審查了關於安全性的資料。
2.安全委員會做了結論,給英國MHRA(類似美國的FDA)的建議是在英國繼續進行此臨床試驗是安全的。所以英國先重啟了。
3.阿斯特捷利康和牛津大學無法揭露更多醫學上的資訊。所有的臨床試驗參與人員還有受試者將會根據臨床試驗的準則,更新到最新的相關資訊。
4.阿斯特捷利康會繼續和各國的法規單位討論看何時可以重啟臨床試驗。
(牛津疫苗目前正在美國、英國、巴西和南非進行三萬人參加的第三階段人體試驗。)

04b解讀:
我個人對目前的作法很有意見。如果任何消息都沒有露出來,基於受試者資料保密,這樣的做法是合理的。

但現在已經有新聞報導說此人疑似是橫斷性脊髓炎(紐約時報,沒有指出消息來源),STAT網站還直接爆料CEO在和投資人的私下會議上說症狀吻合但還要做更多檢查才能確認,而且此人是在疫苗組。

若以上這些資訊是不確實的,你應該要嚴正駁斥。不然你就該多做說明。

如CEO自己都說連診斷都還不確定,那你怎麼能肯定現在繼續做臨床試驗一定是安全的?用資料保密的理由更是荒謬,這肯定紙包不住火的。因為出現疑似這樣的副作用,如他們第三點所言,你的受試者同意書要在可能的副作用那一個說明中詳細說明此例告訴受試者有這樣的風險,不只未來要收案的,之前已經收案的一萬多人可能也要重新叫回來和他們說明或是重填受試者同意書。這樣的資料,後續肯定會被知道的。

這次的事件真的讓大眾對於這個疫苗的信心有重大打擊。我覺得牛津和阿斯特捷利康處理得非常不好。或是應該說,英國的主管機關很勇敢的開了綠燈,這樣責任其實是在他們身上。

只好繼續看下去了…

牛津大學的聲明
University of Oxford resumes vaccine trial
阿斯特捷利康的聲明
COVID-19 vaccine AZD1222 clinical trials resumed in the UK


延伸閱讀:
紐約時報新冠疫苗整理網頁
WHO會更新全球疫苗進度 2020.9.3
疫苗研發的臨床參考要點
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