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新冠疫苗懶人包 臨床試驗 疫苗何時會出來?

分類:2019新型冠狀病毒» 疫情災情報導 @2020-05-19 | 瀏覽數
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這篇會整理新冠病毒疫苗相關的新進展。 很多專家都期盼要等到疫苗真的做出來,才能真正解決這次新冠病毒的全球大流行,人類才能恢復原來的生活。美國國立過敏與傳染病研究院(NIAID)主任佛奇(Anthony Fauci)的推估是,疫苗需要12到18個月才能做出來。我個人的話會覺得新冠的藥物應該會比疫苗早出來,對疫苗我會偏保守看法而沒有這麼樂觀,因為目前為止沒有人類的冠狀病毒疫苗(針對SARS和MERS)被成功研發出來過,顯然技術上有遇到瓶頸。做一個疫苗曠日廢時,需要從體外試驗,動物試驗,到一系列的第一期,第二期,第三期的臨床試驗來證明其安全性和療效。任何一個步驟有問題,就前功盡棄沒辦法成功了。且就算有效疫苗問世被批准得以使用,還有後續的產能的問題,歐美研發的疫苗可能要先用於內需,台灣不一定能第一時間拿到。這些都是問題。

不過現在科技日新月異,全世界都在努力試著做出新冠的疫苗,台灣自己也在努力,我們還是能心存希望,也許我們真的能加速做出一個又有效又安全的疫苗,真正戰勝這隻頑強的病毒。

2020.5.18:莫德納(Moderna)的mRNA疫苗第一期臨床試驗初步結果公布後,股價應聲大漲24%
2020.5.19:波士頓環球報旗下媒體STAT的一篇質疑文章,又讓莫德納股價重挫。
2020.5.22:佛奇(Anthony Fauci)對於莫德納疫苗的第一期臨床試驗初步結果審慎樂觀。

延伸閱讀:
疫苗研發的臨床參考要點
BBC中文網:新冠病毒疫苗研發賽跑 盤點全球領先衝刺臨牀的六名「選手」  2020.5.5
BBC中文網:全球各國新冠疫苗研發進展到了什麼程度    2020.4.20

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2020.5.23更新:佛奇對於莫德納疫苗的第一期臨床試驗初步結果審慎樂觀
終於等到了佛奇對於莫德納(Moderna)的mRNA疫苗第一期臨床試驗初步結果的評論。佛奇上了兩個媒體專訪,表達他受到此初步結果的鼓舞,採取審慎樂觀的態度。


在星期四晚間CNN的專訪:
1.現在只有八個案例有中和抗體,似乎還是非常早期的結果,為何您會對這個結果感到鼓舞?
佛奇:在疫苗臨床試驗的路途上,有非常多可能的障礙。第一步是第一期臨床試驗,只會有非常少數的受試者,在莫德納(Moderna)的例子是收案45人,三個劑量。第一個問題是,是否安全?很明顯,他很安全。

更重要的是,發現這個疫苗可以產生中和抗體(neutralizing antibodies),而非只是結合但不知有沒有功效的抗體。在第一期臨床試驗來說,這還滿有說服力的。中和抗體是真正可以阻止病毒和人體細胞結合的抗體。 在合理的劑量下可以產生中和抗體,產生的抗體量讓我們相信在更多受試者的時候這個疫苗可以有保護力。雖然人數還不多,但產生中和抗體是非常好的消息,他達到目標且跨越了製造疫苗的一個重要障礙。這是我審慎樂觀看待的理由。

2.您已經在愛滋病病毒的疫苗努力數十年,無法產生中和抗體是否就是愛滋病病毒疫苗無法誕生的原因?
佛奇:你說的完全正確。我和同事已經在愛滋病病毒疫苗領域努力幾十年,我們的身體不會產生對愛滋病毒的中和抗體。但對於新冠病毒,絕大多數的人都是自己康復,可以產生免疫力,產生中和抗體而克服這個感染。而這也是我們在這個第一期臨床試驗觀察到的。我們總是要很小心解讀,但這是一個好消息。


在星期五早上CNBC的專訪則比較長。部分的內容和CNN類似,我就不重覆那部分。
1.在疫苗臨床試驗的路途上,有非常多可能的障礙會延長研發的時間。雖然這是漫長研發過程中的一小步,但在第一期臨床試驗的成功還是很令人鼓舞。七月如果可以順利進入第三期臨床試驗,那是一個很快速的時間。

2.為何只有八人?這些人的年齡為何?
佛奇:這是第一期臨床試驗的限制,開始一定是少人數,且是完全健康的受試者。18~45歲,我不能和你說。只能說就是這個年齡範圍,且是健康的受試者。之後較大型的臨床試驗會在老人,小孩都有受試者。

3.本週也看到中國的康希諾生物股份公司(CanSino Biologics, China)完成了第一期臨床試驗發表在Lancet,還有英國牛津大學新冠候選疫苗在動物試驗結果等等,您對於新冠疫苗會問世的信心有無改變?
佛奇:在疫苗史上,總是有許多失敗,因此我偏向保守看待。但這次世界各國有好幾個候選疫苗一起在走,我看到許多有信譽的疫苗公司,有國家的支持,我認為在我說過的12~18個月之內可以產生安全和有效的疫苗。這是我在一月開始這個疫苗研發時說的,如果我們沒有遇到意外的挫折,我們可能會在2020年12月底就可以有新冠疫苗。當然不能保證一定會有,但我保持審慎樂觀。

4.有可能有不只一個疫苗成功嗎?
佛奇:我很希望如此!你一定會希望很多疫苗能成功,若真的如此,我們會去看疫苗可能也有不同的狀況,比方說有疫苗比較適合年長者注射,有些疫苗比較適合年輕人注射。

5.對於莫德納公司這麼早公布資料方式的看法?
佛奇:莫德納自己看了初步資料,對其很樂觀而公布了。但最後NIAID會投稿在醫學期刊上,讓所有人都能檢視。

影片後面是談到美國的重新開放,瑞德西韋,還有最近佛奇自己的身體狀況。

報導:
Fauci ‘cautiously optimistic’ about Moderna’s experimental coronavirus vaccine
Fauci says it’s still possible that a coronavirus vaccine will be available in the U.S. by December

延伸閱讀:
中國新冠肺炎疫苗人體試驗結果 美專家態度保留



2020.5.21更新:星期一莫德納(Moderna)的第一期臨床試驗初步結果公布後,股價應聲大漲24%。但隨後5月19日因為波士頓環球報旗下媒體STAT的一篇文章,又讓股價重挫,宛如坐雲霄飛車。

這篇文章是由資深感染症記者布蘭威爾(Helen Branswell)採訪一些疫苗專家,指出對於目前的結果應該持保留態度不可盡信。主要有以下五點質疑:

1. 合作官方單位NIAID的沉默
美國國家過敏與傳染病研究院(NIAID)和莫德納合作開發此新冠病毒疫苗,NIAID的科學家選定了此疫苗原型,並執行臨床試驗。本周莫德納公布的初步結果便是出自此第一期的臨床試驗。但一向不低調的NIAID,不但沒有新聞稿,也拒絕對莫德納的聲明做評論。

2.僅有8人有中和抗體?
45名受試者,其中8名受試者有產生中和抗體,剩下37人的實驗結果目前未知。這不代表剩下的人沒有中和抗體,因為測試中和抗體的流程非常耗時且一定要在生物安全等級三的實驗室執行,目前只有8人的結果。目前解讀此結果還是要小心,比方說,受試者年紀分布是18~55歲,莫德納也沒公布這8人的年齡。如果這8人都偏年輕,可能抗體生成的效果會比年長的人好。而這個疫苗較重要的指標應該是要在致死率較高的年長者產生抗體。

3.不知抗體可以存在多久
目前測到的抗體是在受試者接受疫苗兩週後的資料。約翰霍普金斯大學疫苗研究人員杜冰(Anna Durbin)表示,這實在太早了,我們不知道這些抗體會維持多久。

4.抗體比較的標準是感染康復者?
新聞稿中說,疫苗所誘發抗體和新冠感染康復者的血清抗體量大致相同或是明顯超過期數值。耶魯大學的疫苗研究人員羅斯(John “Jack” Rose)表示,康復後的新冠抗體量可以差異懸殊,和疾病嚴重度可能有關。在一個175人的研究中,有10人甚至測不到中和抗體。而光譜另一邊的人則有非常高量的抗體。所以當你說基準是新冠感染康復者時,其實不確定你比較的是什麼。

而當《Stat》向莫德納詢問抗體的比較基準時,莫德納回應:這些資訊會在後續期刊發表中公佈。

5.莫德納公佈實驗結果的方式
莫德納目前為止沒有任何一個疫苗上市,但已經有數個疫苗在其生產線上。可是,莫德納其他疫苗的實驗結果也沒有在科學期刊中刊出,都像這次一樣是在新聞稿中公布。這對於科學界來說是難以信服的。

杜冰說,「他們目前為止沒有發表在新聞稿中公布的任何實驗結果,確實讓人在意。我會抱持樂觀但審慎的態度來看待。我想要看到數據,並且自己對數據進行解讀。但我認為,光是人體對RNA疫苗產生免疫反應,就是令人鼓舞的結果,因為這是針對其他病毒的RNA疫苗所沒有看到過的。這樣的抗體是否足夠,我們現在不知道。」

04b解讀:
1.以新的基因技術想做出有效疫苗是近年的顯學,但如同我上篇和大家提醒的,這家公司很新,mRNA疫苗是個很新的技術,目前為止沒有任何一個疫苗成功上市的。未知的病毒,由未知的新技術來做疫苗,自然會有很多變數。在更大型的臨床試驗中會不會看到不在預期中的副作用,產生的抗體持久與否,是否有長久免疫記憶,是否能夠順利量產,都是要克服的重重關卡。

2.在羥氯奎寧之亂之後(雖然川普說他吃了幾週了XD),我想比較健康的態度應該是審慎樂觀來看待這些新冠的醫療進展消息。我們可以樂觀看待,但要小心求證。

3.非常期待Fauci大師對於此mRNA疫苗的發言。如果大家看到請通知我。

新冠病毒疫苗數據遭質疑:一篇報導,讓莫德納市值蒸發近30億美元
Vaccine experts say Moderna didn’t produce data critical to assessing Covid-19 vaccine



2020.5.19:美國最先進入臨牀試驗的首個候選新冠疫苗:mRNA-1273傳來好消息:第一期的臨床試驗45名受試者在注射候選疫苗後,體內全都產生了新冠病毒抗體,而且沒有明顯副作用。

這是由一家mRNA疫苗及療法開發商Moderna Inc.所研發的疫苗,此計畫得到美國國家過敏與傳染病研究院(NIAID)資助。這個疫苗的特別之處是它與傳統的疫苗研發路徑不同,不使用新冠病毒本身的某部分來製作疫苗,而是找出病毒表面的棘狀蛋白(spike protein,又稱S蛋白)的核酸序列,由實驗室生成的mRNA(信使核糖核酸)序列注射進人體做為疫苗。動物實驗顯示,注射疫苗的老鼠可以有效防止病毒在肺的增生。

第一期臨床試驗於3月16日開始收案,距離中國的新冠病毒基因排序公布只有63天。臨牀試驗有45位18~45歲成人健康受試者參加。受試者分為三組(每組15人),注射的疫苗劑量各為25微克、100微克和250微克,注射完第一劑後,相隔28天再注射第二劑。

初步結果顯示:
1.目前有的抗體資料是,25微克和100微克組的第43天資料,還有250微克組的第29天資料。(因為要看前兩個劑量沒有重大副作用,才可以給更高劑量,所以進行不同步)

2.全部45名臨床試驗參與者在注射疫苗15日時,體內全都產出新冠病毒抗體。劑量越高產生的抗體量越高。

3.在25微克和100微克組,施打第二劑之後可以看到抗體再度衝高。

4.注射第二劑的兩週後(第43天),25微克組(15人)測到的結合抗體(binding antibodies)量和新冠患者復原者的血清抗體量大致相同。

5.注射第二劑的兩週後(第43天),100微克組(10人)測到的結合抗體(binding antibodies)量明顯超過新冠患者復原者的血清抗體量。有5人還沒有資料。

6.目前有用 plaque reduction neutralization (PRNT) assays的方式測了八位受試者的中和抗體(neutralizing antibody ),看是否可以對抗活的新冠病毒。25微克和100微克組各四人。和結合抗體的資料一致,在43天的時候中和抗體的量都和新冠患者復原者的血清中和抗體量相當甚至超過。和動物實驗中產生的中和抗體量也差不多。

7.mRNA-1273看來安全耐受性佳,和同公司之前mRNA的疫苗經驗差不多。25微克和100微克組各1人發生的第三級副作用是注射處紅腫。250微克組在第二劑之後有三人發生了第三級全身性副作用,全部副作用都是暫時性的且自己恢復。沒有發生第四級或是嚴重的副昨用(SAE)。

8.根據以上資料,第二期臨床試驗會修改為50微克和100微克兩組。會根據第二期的結果來決定未來七月大型第三期臨床試驗的劑量,可能是在25微克到100微克之間。

04b解讀(寫這一段,當年做疫苗臨床試驗的甘苦都湧上心頭):
1.疫苗的第一期臨床試驗的觀察重點是安全性及耐受性,因為這是第一次用在人體(first in human),需要非常的小心觀察。因此一定是要收完全健康的自願受試者,劑量從低到高,且有任何令人擔心的副作用,很可能這個臨床試驗就宣告失敗了。

2.這個mRNA疫苗的好處是他不像傳統病毒疫苗都會包含病毒的成分,他只是改mRNA的核酸序列,成分沒有這麼不可預測,因此他的安全性是比較能預期的。也因為不用取得病毒株本身,僅要有核酸序列即可做出疫苗,這種技術才能這麼快做出來。

3.第一期臨床試驗除了安全性外,也可收集初步的抗體生成性(immunogenicity)資料。就如同這個試驗做了三種不同劑量,從而決定第二期臨床試驗應該要給予的劑量。

4.我不是很確定新聞稿中所言結合抗體和中和抗體有什麼區別。中和抗體才是真正可以抑制病毒的抗體,為何不一開始就測中和抗體呢?為何僅有8人資料就公開,怎麼不測完才公開呢?

5.要提醒的是這個結果是Moderna公司的新聞稿,還沒有投稿公布完整詳細資訊。且這家公司很新,mRNA疫苗是個很新的技術,雖然此公司在過去四年總共進行了九個疫苗臨床試驗,但目前為止沒有任何一個疫苗成功上市的。進展到最後面的也只不過是巨細胞病毒(CMV)的第二期臨床試驗。讓我們繼續看下去…..

疫苗飆速!Moderna初階臨床試驗才報喜 立即籌資拚產能
Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus 
Moderna’s Work on a Potential Vaccine Against COVID-19



2020.5.14:白宮醫學顧問佛奇:新冠疫苗不一定有效
新冠病毒奪走全球近30萬人性命,各國競相研發疫苗,不過疫苗發展是一條漫漫長路,就連有「美版陳時中」之稱的白宮醫學顧問佛奇(Anthony Fauci)都坦言,「無法保證研發出的疫苗一定有效。」

美媒CNBC報導,美國國家過敏與傳染病研究院(NIAID)主任佛奇12日透過視訊出席參議院衛生、教育、勞工和退休金委員會(Senate Health, Education, Labor and Pensions Committee)聽證會時提出警告,「無法保證研發出的疫苗一定有效。」

他如此描述疫苗研發之路的複雜性:「你以為一切都到位了,但是卻沒有出現具有保護能力的免疫反應,那最大的問題是什麼,它是否有效?」

除此之外,他也表示,許多流行病學家現在擔心,疫苗有可能產生反效果,甚至讓病毒更難纏。佛奇說過去確實有2種疫苗出現了「不理想反應」(suboptimal response),人們接種了疫苗,之後再度接觸到病毒後,發病機制反而增強,「這種情況令人擔憂,所以我們希望確保這種事不會發生。」他坦言,不確定疫苗是否有效,以及會不會產生反效果,是目前疫苗研發之路面臨的2個最大未知數。

根據世界衛生組織(WHO)統計,截至4月底,全球一共有超過100支疫苗正在研發當中,佛奇表示,一直到確定疫苗有效之前,美國都仍須試圖控制疫情。不過他也對研發結果「審慎樂觀」,「我們將會有一個候選人至少有一定程度的效果。」



2020.5.6 恐做不出新冠疫苗 ?黃立民點出疫苗需兩大關鍵

1.WHO專家日前曾警告,人類可能永遠研發不出新冠肺炎的疫苗?
答:疫苗有兩大要點,第一免疫反應要有效;第二要安全不能有免疫傷害。

第一個條件是,自然感染這個病毒後,八成到九成的人都會康復,也就是說你的自然免疫是有效的,這種疫苗比較好做。如果自然免疫沒效,那就做不太出疫苗,比方說愛滋病毒還有C型肝炎病毒, 人類對他們的免疫反應都沒什麼效果,因此一直到現在為止都做不出疫苗。

第二個條件是要安全,不能產生嚴重副作用,尤其是不能產生免疫傷害。免疫傷害就是打了疫苗後,真的去得病反而更嚴重,最有名的例子就是登革熱。登革熱曾經有個國際大廠上市疫苗,後來又撤回了。

新冠病毒的疫苗在這兩點上都有問題。和它最像的兩支冠狀病毒,自然感染以後免疫反應只能維持兩年,就消失掉了,所以我們不清楚新冠病毒有效的免疫反應可以持續多久,如果它只能持續一兩年,這個疫苗就很難做。此外,別的冠狀病毒疫苗會產生免疫傷害,這個以前也被證實。所以這個疫苗兩個問題都存在。因此真的做冠狀病毒的專家,就知道這個疫苗充滿挑戰,就不會這麼樂觀。

2.有很多人體實驗,但是否成功還不一定嗎?
答:現在所有的臨床試驗都會登記在網路上,你可以去看看,能做到第三期且能夠上市的,一百個沒有兩三個,大概成功率只有2~3%。許多疫苗在臨床試驗階段就失敗了,疫苗不是這麼好做的。

3.有可能像流感一樣每年都需要打一次嗎?
答:如果做出的疫苗免疫反應時間只能維持1-2年,那就像流感一樣啦,每年要打一次比較麻煩,流感疫苗至少沒有免疫傷害,我們現在最怕的是免疫傷害。如果好不容易做出來,但有免疫傷害,那還是不能上市。



2020.3.2  新冠病毒株變異恐影響疫苗研發,對藥物影響有限
關於病毒變異:
1.病毒變異會朝著增強傳染的效率還有致病的能力這兩個方向。

2.病毒變異的位置如果變到PCR偵測的序列,那這個PCR就會測不出來。目前全世界都很即時的追蹤病毒的序列,這可以很快的修正。

3.病毒變異如果是對疫苗針對的位置變異,這就會影響到疫苗的開發,疫苗就需要改變。
(p.s.這就會讓疫苗生產所需的時間拉更長)


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