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新型冠狀病毒的抗病毒藥物治療 瑞德西韋 法匹拉韋 硫酸羥氯奎寧

分類:2019新型冠狀病毒» 疫情災情報導 @2020-03-20 | 瀏覽數
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新型冠狀病毒(COVID-19,武漢肺炎)疫情以來,一開始沒有任何確認有效的藥物。但其實隨著時間過去,有越來越多治療的曙光出現了!有些是還沒上市的藥物,也有從既有的老藥中找尋可能可以使用的選擇。最被期待的是未上市的新藥remdesivir(瑞德西韋),已上市但有機會有用的抗病毒藥物(C肝藥物ribavirin雷巴威林, 抗愛滋藥物lopinavir/ritonavir, 抗流感藥物favipiravir法匹拉韋),老藥新用(硫酸羥氯奎寧 hydroxychloroquine)和干擾素等等。

近來陸續有許多初步的臨床試驗發表,這篇就來整理一下新型冠狀病毒的抗病毒藥物治療。有新的資訊會隨時更新!上圖出自台大王振泰教授的投影片


有興趣可以看這個台大王振泰學長的演講,不過非醫學背景應該聽不太懂就是了!

上課的講義PDF檔在此

參考資料:
1.台灣衛福部 新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染臨床處置暫行指引
2.美國CDC  Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19)
3.WHO   Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected


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針對 SARS-CoV-2 之抗病毒與其他治療(以下改寫自3月13日的第四版治療指引
1.目前沒有來自完整可信的臨床試驗研究證據支持任何抗病毒藥物治療疑似或確診新型冠狀病毒感染病例,相關證據主要來自同為冠狀病毒的SARS 與 MERS-CoV 之治療經驗、臨床與體外試驗結果。

2.對SARS 與 MERS-CoV,雖無WHO 認證的標準療法,但曾被用於治療的藥物包括多種抗病毒藥物(ribavirin, lopinavir/ritonavir, remdesivir)、干擾素(interferon-α, interferon-β)、病患恢復期血清與單株/多株抗體等。

3.目前國外有多個 SARS-CoV-2 治療的相關臨床試驗正在進行中,使用的藥物包括:
lopinavir/ritonavir 合併吸入型 interferon-α(ChiCTR2000029308)
lopinavir/ritonavir 與arbidol(umifenovir) (NCT04252885)
corticosteroid (NCT04244591)
remdesivir (NCT04257656、NCT04252664)

另美國報告一名 35 歲男性,為 WHO 分類中輕微肺炎,自入院第七天起採用恩慈療法給予注射remdesivir,並未觀察到副作用,隔日起病況改善。

4.考量臨床嚴重程度、傳播力、治療可能的效益與風險及藥物適應症外使用之倫理議題,建議經臨床專家評估與充分告知後,可考慮對於年齡≧18 歲之確定病例,參考表一WHO 臨床表現分類,對有嚴重肺炎或急性呼吸窘迫症候群的患者在發病十日內給予治療。

建議可考慮使用的藥物為 Lopinavir/Ritonavir(200mg+50mg/tablet) 2# PO BID,單獨使用,或合併使用 Interferon-β1b 0.25 mg SC
QOD5,直到患者連續兩次呼吸道檢體(至少間隔 24 小時採檢)檢驗結果均為陰性為止,療程至多十四天。若患者已知對治療藥物過敏,則不建議給予治療。無併發症之輕症或輕度肺炎患者,須更審慎評估是否使用此類藥物治療,建議可諮詢感染科專科醫師。

5.為因應病患治療需要,衛生福利部已於本(109)年 2 月 9 日同意國立臺灣大學醫學院附設醫院申請專案進口 Remdesivir (Gilead Sciences, Inc.)。收治新冠狀病患之醫院,如經診治醫師評估有臨床上治療之必要,且經病人同意接受國立臺灣大學醫學院附設醫院通過之治療計畫,得由收治醫院向衛生福利部提出申請。

備註:
1.文獻回顧顯示,Lopinavir/Ritonavir 與 Interferon 在體外試驗中對 MERS-CoV 有抑制性效果。人類觀察性研究則顯示,使用Lopinavir/Ritonavir 合併 Ribavirin,相較於僅使用 Ribavirin,可降低 SARS 病患死亡率 。目前進行中之 MERS-CoV 治療臨床試驗(NCT02845843)係同時併用 Lopinavir/Ritonavir 與 Interferon-β1b6。

2.目前在體外試驗結果顯示對 SARS-CoV-2 抑制性效果較好的藥物包括 remdesivir與 chloroquine,另藥物接受器模擬研究顯示 lopinavir/ritonavir 與 baricitinib 對SARS-CoV-2 可能有療效,但仍需更進一步研究。

3. 由於抗病毒藥物易有藥物交互作用,使用時須注意其併用藥物。

4.未獲官方同意的治療方案僅能在倫理委員會批准的臨床研究中採用,且需要進行嚴密的監測。


接下來的內容會討論一些臨床試驗的結果。
隨機分派的臨床試驗研究:Randomized control trial (簡稱RCT)是最可信的臨床試驗設計方式。
還有許多其他的設計方式,這部分我有時間再補充吧。



2020.4.11更新:
瑞德西韋(remdesivir)恩慈使用治療新冠重症患者臨床研究發表:53名重症患者36人有改善
4月11日在新英格蘭醫學雜誌NEJM上刊登了瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床研究結果。
Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19

1.恩慈使用(compassionate use)係指病情危急或重大之病人,其於國內無任何可替代藥品供治療,或經所有可使用的治療仍沒有​反應、疾病復發,或為治療禁忌等,而申請使用經科學性研究,但全球未核准上市之試驗用藥。

2.這篇包括了53位來自美國(22)、歐洲/加拿大(22)及日本(9)的患者。收案的標準就是需要使用氧氣的重度新冠患者。

3.給予第一天注射200mg,之後9天100mg,共10天瑞德西韋療程。之後追蹤18天。使用期間從1月5日到3月7日。

4.在53名資料充足能夠進行評估的患者中,40名(75%)接受了為期10天的治療,10名(19%)接受了5-9天的治療,3名(6%)接受治療少於5天。


5.其中36人(68%)有看到臨床上供氧狀態的改善。包括插管接呼吸器的30人(57%)中有17例已拔管。

6.有25人(47%)出院,7人(13%)死亡,在插管接呼吸器的患者中,死亡率為18%(6/34),沒接呼吸器患者的死亡率為5%(1/19)。

7.安全性方面,有32人(60%)有報告副作用。最多的是肝功能上升,腹瀉,紅疹,腎功能異常,低血壓。12人(23%)出現嚴重副作用,其中包括多重器官衰竭、敗血性休克、急性腎臟損傷和高血壓。(這裡較難確認這些副作用是藥物本身造成的還是病毒本身或是其他藥物造成的,這需要更多臨床試驗的數據)

8.結論:瑞德西韋治療重症患者,68%的患者氧氣得到改善,中位追蹤時間18天時的總死亡率為13%。

04b解讀:瑞德西韋這個藥物很有趣,原本是針對伊波拉病毒開發的藥物,臨床試驗效果不佳,後來發現反而對冠狀病毒療效很好,比方說SARS,MERS病毒,還有現在的新冠病毒。

此恩慈療法中將近七成的人可以看到臨床的改善是很不錯的數字,特別是插管的病患能有57%拔管,死亡率壓到18%,總死亡率13%。之前在中國的較大型研究中,重症患者的死亡率在17-78%之間不等。一項在武漢進行201名患者的研究中,接受插管患者的死亡率高達66%(44/67)。英國的重症患者,死亡率將近一半。因此這13%算是很不錯的結果。

張P在4月11日記者會上回應此臨床試驗表示:瑞德西韋是到目前為止最有機會有療效的藥物。

不過當然更確認的療效還有完整的副作用評估需要等大型臨床試驗發表,有治療組還有對照組兩相比較才會更清楚。預期在四月底會有機會看到。


2020.4.24更新:世界衛生組織(WHO)在4月23日發布文件,評估瑞德西韋在中國進行的第一個臨床試驗中顯示療效不佳。WHO表示此報告還在同儕審查,因為處理錯誤而不小心提早發布,發現後就被立刻下架。

報告指出,此臨床試驗NCT04257656收案237名患者,158人使用瑞德西韋,79人為對照組。不論是到臨床改善的時間,28天的死亡率(5治療組13.9%,對照組12.8%)還有以PCR測不到病毒的時間,三者都沒有達到統計學的意義。在這個提前終止收案的臨床試驗中,沒有看到瑞德西韋在臨床上還有病毒消除上有好處。有回報副作用的比例方面,治療組65.2%,對照組64.1%。瑞德西韋組有18名患者(11.6%)因為副作用而提前終止用藥,對照組則只有4人(5.1%)。


吉立亞醫藥公司(Gilead Sciences Inc)則發表聲明,這份意外露出的報告對於該研究的解讀是不適當的。該研究因為收案數不足所以提早終止,無法形成在統計學上有意義的結論。有部分結果顯示瑞德西韋有潛在的好處,特別是提早開始治療的病患。更詳細的資料已經投稿正在經過同儕審查,近期內就會有更詳盡的資訊供大家參考。

04b解讀:
1.在中國進行的兩個瑞德西韋臨床試驗,一個輕症一個重症,都因為無法收到預期的人數(各自約需收案400多人),而在四月中被提前終止。今天露出的這個是重症的那個臨床試驗的初步結果。

2.這個臨床試驗是隨機雙盲的,也就是受試者和醫師都不知道給的藥是安慰劑還是瑞德西韋。講究實證醫學的現代,隨機雙盲的臨床試驗是最可信的研究方法。

3.臨床試驗要做出有統計學意義的結果,需要一定的收案數。此案聲稱是因為收案人數不足而提前終止,其實也已經收到一半了,從現在看到的數據看來無疑會令人失望,因為就算沒有達到統計學意義,但應該多少看得出一些好處。(如同之前愛滋藥物Kaletra的結果)

4.還需要仔細審視此案更詳細的資料,才能更精確的解讀,比方說兩個組別的疾病嚴重程度,年齡慢性病等基本資料上是否有差別等等。

5.解盲後,發現瑞德西韋組有18名患者(11.6%)因為副作用而提前終止用藥,對照組則只有4人(5.1%)。這滿令人擔心的。當然還要去詳細看各自是因為什麼原因而停藥才能更清楚。

6.目前全世界還有四個瑞德西韋臨床試驗正在收案中,台灣有三家醫院參加,分別是台大醫院,中國附醫,高雄榮總。台灣有限的案例中,張P曾說過目前國內已有10人先後用藥,其中有一位患者接受治療後,方可脫離呼吸器,其餘個案也都維持得不錯。也只能希望後續的臨床試驗能有好結果了。

報導:
New data on Gilead’s remdesivir, released by accident, show no benefit for coronavirus patients. Company still sees reason for hope
武漢肺炎抗病毒藥物瑞德西韋 傳首次臨床試驗失敗
WHO爆「瑞德西韋」首次試驗失敗 吉立亞發聲明駁斥



2020.4.30 這幾天連續有三個關於瑞德西韋的進展。前兩者僅是初步結果,沒有公布詳情。第三個就是之前提過的WHO不小心洩漏的在中國提前中止的臨床試驗。正式出版在Lancet。張P今天記者會提到第2和第3個。

我先簡單整理,明天再詳細來分析。


A. Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)   NCT04280705
美國國家過敏症和傳染病研究所(NIAID)主導,全球收案,NIAID新聞稿公布,宣稱近期將正式發表。
執行地點:多國多中心,68家醫院,包括47家在美國,21家在歐洲和亞洲。
臨床試驗驗設計:隨機雙盲有安慰劑對照組 randomized, double-blind, placebo-controlled trial
收案條款:發病任何時間皆可,並有以下任一狀況:胸部影像上有肺炎,血氧小於94%,須要用氧氣,或是需要呼吸器。
Radiographic infiltrates by imaging (chest x-ray, CT scan, etc.), OR
SpO2 < / = 94% on room air, OR
Requiring supplemental oxygen, OR
Requiring mechanical ventilation

治療組:注射瑞德西韋10天。
對照組:注射安慰劑10天。
康復時間,定義:住院患者進步到不需要氧氣甚至出院的時間。
收案時間:2020年2月21日~4月19日

結果:
1.總計收案1063名,用瑞德西韋患者平均康復時間為11天、死亡率8%,而對照組使用安慰劑平均康復時間為15天、死亡率11.6%。用藥組能縮短四天的病程,康復時間快了31%,很明顯達到統計學上意義(p<0.001)。死亡率則有3.6%的差別,雖然沒有統計學上差異(p=0.059),但也是8和11.6的差別,瑞德西韋組有死亡率較低的趨勢。離統計學有差異的小於0.05,其實也很接近了。如果收案人數更多,應該就有機會達到有統計學上的意義。

2.美國國家過敏和傳染病研究所的負責人,Fauci醫師表示,瑞德西韋在縮短恢復時間方面具有明確、顯著、正面的作用。隨機雙盲有安慰劑的臨床試驗是實證醫學最高等級的證據,這是非常重要的第一步。雖然31%的改善,看起來不是一個神藥等級的效果(例如100%那種),但這是很重要的概念驗證(proof of concept),告訴我們這個藥物可以阻斷這隻病毒,這是很樂觀的訊息。
出處:NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19

更多瑞德西韋消息已經整理到此:
瑞德西韋 remdesivir 新冠治療臨床試驗懶人包



2020.3.18更新:
富士軟片控股公司子公司開發的抗流感藥物法匹拉韋(Favipiravir,商品名:Avigan)是個日本於2014年上市的流感藥。在中國做了兩個臨床試驗。中國科技部生物中心主任張先民3月17日在記者會發表結果。第一個在湖北武漢收案240人。給予Avigan的治療組相對於對照組,發燒從4.2天縮短為2.5天,咳嗽從5.98天縮短為4.57天,第二個在廣東深圳收案80人,病毒陰轉的中位數從11天縮短成4天。在胸部X光上也看到治療組有91%的改善,相對於對照組僅有62%。張主任也說,對於重症患者,治癒患者的血漿也有一定療效。

中国政府 「アビガン」に治療効果 診療指針に正式採用へ
日經中文網:中國確認日本抗流感藥對新冠病毒有效

04b解讀:法匹拉韋是口服藥,服用方便,算是滿安全的藥,如果真的如此有效,可說是治療的大進展!不過目前是記者會發表而已,等正式論文發表,相信應該會被納進各國的治療指引。

法匹拉韋雖已取得日本藥證許可上市,但沒有取得台灣的藥證許可,之前是以專案進口方式採購儲備,用於治療其他抗病毒藥物無效或效果不顯著之新型及再興型流感病毒。需符合疾病管制署公布之新型A型流感通報定義者,經使用克流感及瑞樂沙等流感抗病毒藥劑治療無效,且經醫師評估及病患/家屬同意才可使用。

法匹拉韋比較要注意的是於動物試驗顯示有致畸胎之風險,兒童、已知/準備懷孕者皆不可使用,且用藥前須先確認無懷孕,由於本藥劑會進入服藥者之乳汁中,授乳者如需用藥應停止哺餵母乳,另用藥期間及用藥後 7 天應避孕及避免性行為。

此外副作用包括尿酸升高(4.79%),腹瀉(4.79%),肝功能上升(1.8%),白血球下降(1.8%)。老人、痛風患者或有痛風病史者、高尿酸血症者、肝功能不良或腎功能不良者,需慎重投藥。

公費流感抗病毒藥劑 Avigan®(Favipiravir)使用方案
Avigan藥品仿單(英文)


老藥新用(chloroquine, hydroxychloroquine)
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non-randomized clinical trial

發表期刊:International Journal of Antimicrobial Agent
人數:36例。治療組20例(硫酸羥氯奎寧),治療組2(硫酸羥氯奎寧+阿奇黴素),對照組16例
執行地點:法國五家醫院。
臨床試驗驗設計:

重點:
1.中國之前有個小型臨床實驗顯示抗瘧疾藥物chloroquine(氯奎寧)有效。本實驗選擇類似的藥物硫酸羥氯奎寧(hydroxychloroquine),因為此藥物較少藥物交互作用,長期使用的安全性較高,且可以拉高劑量。

2.法國的這個研究團隊有20年以上的使用高劑量硫酸羥氯奎寧(每日600毫克長達12~18個月) 用於治療細胞內細菌慢性感染的經驗。目前來報告初步的結果。

3.收案標準:住院且大於12歲,鼻咽新冠PCR陽性。

4.開放參加,想參加的病患使用硫酸羥氯奎寧,不想參加的就當對照組。

5.阿奇黴素(azithromycin)是一種長效型的紅黴素,是抗細菌的抗生素,可以在肺細胞內造成高濃度。之前曾有對茲卡病毒和伊波拉病毒有效的報告,也有一些抗發炎的作用。病人是否使用阿奇黴素來預防續發細菌感染是照臨床醫師的個別判斷。

6.收案的36人中,6人(16.7%)是無症狀,22人(61.1%)是上呼吸道症狀,8人( 22.2%)是下呼吸道症狀且電腦斷層顯示有肺炎。


7.結果:看這2條線。
黑色是完全不用藥的對照組16人。
紅色是硫酸羥氯奎寧組20人。
橫軸是天數,縱軸是PCR陽性的比例。

入院後第6天,鼻咽PCR陰轉比例:硫酸羥氯奎寧組70%,對照組僅12.5%。這不用跑統計大家都看的出來有效(p<0.001))。


看這三條線。
黑色是完全不用藥的對照組16人。
藍色是硫酸羥氯奎寧組14人。
綠色是硫酸羥氯奎寧+阿奇黴素組6人。
橫軸是天數,縱軸是PCR陽性的比例。
入院後第6天,鼻咽PCR陰轉比例分別是:12.5%,57.1%,100%(p<0.001)。

04b解讀:
1.這個研究樣本數很小,因此要很小心判讀,因為證據力顯然不夠。不過通常科學上是要拉到大樣本才會讓藥物的效果明顯出現,這個研究如此小樣本,卻已經可以在統計上顯示硫酸羥氯奎寧組可以在3~6天就減少新冠患者鼻咽的病毒,加上阿奇黴素可能效果更好,的確滿讓人興奮的。

2.對比於中國研究顯示可以在鼻咽帶病毒長達20天(最長有到37天),此藥對於感染控制可能有其角色。但當然還需要更大規模更嚴謹的研究來證實

3.這只是此團隊針對鼻咽PCR病毒影響的初期發現。之後隨著收案人數更多,還會繼續發表包括臨床症狀的治療效果。

4.要注意本研究目前尚未經同儕審查或正式發表,但已經引起學術界的密切注意。主要是因為硫酸羥氯奎寧是世界上已經被廣泛長期使用的藥(主要是在風濕免疫科的病患),取得簡單且我們明瞭它的安全性,如果後續能繼續證實其效果,將是新冠治療上的重大突破。

美國總統川普19日表示,美國正加速把抗瘧疾藥物用於治療2019冠狀病毒疾病的進程。此前,法國及中國在這方面都已有鼓舞人心的早期結果。

法新社報導,氯奎寧(Chloroquine)及羥氯奎寧(hydroxychloroquine)尚未獲得美國政府正式許可用來對付2019冠狀病毒疾病(COVID-19),但美國食品暨藥物管理局(FDA)表示,將與國內製藥商合作擴大生產,同時研究這兩種物質的藥效。

更多後續消息請見:
羥氯奎寧用於新冠病毒治療懶人包 小心心律不整副作用!


以下待補:


抗愛滋藥物lopinavir/ritonavir
A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19


延伸閱讀:對這個病有較正確的認知遠比哪裡又多了案例重要!
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